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克服配方开发中溶解度差的问题 

克服溶解度差是制药和制剂开发中日益普遍的挑战. 而低溶解度(BCS II类和IV类)药物占已建立的药物产品的约20%, 在最近的临床试验中，它们占了约40%的药物. 许多其他有前途的原料药(活性药物成分)由于溶解度差而在开发的早期阶段被放弃.   

口服药物产品, 在常规(非功能化)制剂中，低溶性化合物由于其在胃肠道含水液体中的缓慢或不完全溶解，通常表现出有限的生物利用度和治疗效果. 通常需要专门的配方, 以下是液体和固体剂型的常用策略: 

液体口服剂型 

• 助溶剂: 在含水液体配方中加入与水混溶的有机溶剂(共溶剂)可以通过改变溶剂极性和分解药物聚集体来提高药物的溶解度. 因此, 而不是将原料药作为延迟增溶的水悬浮液输送, 它可以在有机水溶液中输送, i.e. 已经解散了.
• 包含复合物: 几种类型的分子可以在分子水平上与药物形成包合物, 提高溶解度和生物利用度. 环糊精和特定的聚合物可以形成这样的复合物, 它们在溶液输送系统中最容易形成和稳定(再次避免了剂量悬浮液的溶解延迟). 

固体口服剂型 

• Super-disintegrants口服固体剂型, 强力崩解剂能促进快速崩解, 从而, 溶出:片剂或胶囊的溶出, 提高药物的溶解速度. 然而, 而这些剂型的快速分解是必不可少的, 需要注意的是，这种方法往往不足以保证最低溶解度药物的快速和完全溶解.
• 固体分散在固体载体基质中配制难溶性药物可提高其溶解度. 有许多不同的类型, 当制剂遇到含水液体时，每一种都增强药物的溶解. 其中的两个例子包括:
  1. 固溶体:原料药分散在分子水平，允许更快的增溶速率.  
  2. 非晶态沉淀在载体-非晶态化合物中缺乏高度有序的晶格, 允许更快的溶解. 

在某些情况下, 该载体还可作为沉淀抑制剂，具有额外的生物利用度益处(见 降水抑制剂 下图).  热熔挤压和喷雾干燥是制造过程中形成固体分散体的例子. 

固体和液体口服剂型 

• 盐的形成将药物转化为更易溶于水的盐可以提高其溶解速度. 该技术涉及将药物与适当的酸或碱反应，生成具有增强水溶性的盐. 该技术可作为制备原料药的最后一步或通过在制剂中添加合适的赋形剂来进行, i.e. 现场 盐的形成. 
• pH值调整改变制剂的pH值或周围环境会影响药物的电离和溶解度. 这种方法对弱酸性或碱性药物是有益的. 虽然这是最容易应用于口服液制剂, it is possible to achieve in solid formulations by the inclusion of a powdered acidifier or alkalizer – when exposed to aqueous fluid in the body; the dissolving pH modifier creates a 微环境 (i.e. 局部的)pH变化能够加速原料药颗粒的溶解. 
• 颗粒尺寸减小通过磨粉等技术降低原料药的粒度, 微粉化, 纳米化可以显著提高其溶解速率和溶解度. 较小的颗粒具有较大的表面积体积比, 从而加速与体内含水液体接触时的溶解作用. 
• Lipid-Based配方以脂质为基础的制剂，如自乳化给药系统(SEDDS)或脂质纳米颗粒，可以增强亲脂性药物的溶解度和吸收. 取决于合成混合物的熔点, 这些可以是液体或半固体输送系统. 
• 表面活性剂表面活性剂可用于提高以下两种物质的溶解/增溶率:
  1. 液体配方 由e.g. 稳定胶体分散或药物胶束化, 然后在体内溶解/保持溶解 
  2. 固体制剂 降低药物与溶剂之间的界面张力, 改善与体液接触时的润湿和溶解.  
• 降水抑制剂: 这些通常是水性聚合物，稳定水性体液中API的过饱和溶液. 通常，这些不会促进API的溶解 本身. 然而, 结合上述方法 (驱动API进入解决方案), 这些方法通过将原料药在溶液中保持足够长的时间，以便在原料药沉淀之前被吸收到血液中，从而提高生物利用度. 

值得注意的是，增溶策略的最佳选择取决于许多因素, 例如:  

• 药物分子的具体特性，如.g. 熔点，pKa, logP，吸湿性和化学稳定性 
• 所需剂量(毫克API)  
• 原料药的交付粒度 
• 预定的管理路线 
• 预期患者群体及其需求 & 首选项 
• 监管要求 
• 制造过程的成本和设备可用性考虑 

为了确保所选择的方法有效地提高药物的溶解度和(从而)生物利用度，彻底的配方前研究和可靠的测试是必不可少的. 

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